Neu diagnostizierte Immunthrombozytopenie (ITP) im Kindes – und Jugendalter

Autor: Dr. F. Schilling (Hämato-Onkologie), Dr. S. Krieg (Kindernotfall)
Version: 07/2019

Hintergrund/ Einleitung

Definition
Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist charakterisiert durch eine immunologisch vermittelte Zerstörung der Thrombozyten und der Megakaryozyten, die zu einer isolierten Thrombozytopenie führt. Eine Thrombozytopenie bei der ITP ist definiert durch Thrombozytenwerte <100 G/l.
Die Diagnose „ITP“ ist eine Ausschlussdiagnose, da gegenwärtig weder klinische noch laborchemische Kriterien die Diagnose hinreichend sichern können. Das führende klinische Problem sind vermehrte Blutungen. Blutungen sind jedoch kein notwendiges Symptom einer ITP.

Einteilung der ITP nach Ätiologie

• Primäre ITP: Ohne zugrundeliegende Erkrankung
• Sekundäre ITP: Mit einer Grunderkrankung, z.B. chron. Infektionen wie
  Hepatitis C oder HIV, CMV, EBV, Immundefekte oder systemischer Autoimmunerkrankung (z.B. SLE)

Einteilung der ITP nach Phasen der Erkrankung

• Neu diagnostizierte ITP: bis 3 Monate nach Diagnosestellung
• Persistierende ITP: 4-12 Monate nach Diagnosestellung
• Chronische ITP: >12 Monate nach Diagnosestellung

Epidemiologie

Die ITP ist mit einer Inzidenz von 3-5/100.000/Jahr selten, aber eine häufige Ursache einer vermehrten Blutungsneigung bei Kindern und Jugendlichen. Der Häufigkeitsgipfel liegt im Vorschulalter.

Pathophysiologie und Pathogenese

Die ITP ist eine Autoimmunerkrankung, die Pathogenese ist komplex und nur teilweise verstanden. Wesentlicher Pathomechanismus ist die Bildung von Autoantikörpern, meist vom IgG Typ, die gegen Oberflächenstrukturen von Thrombozyten gerichtet sind. Die Antikörper-beladenen Thrombozyten werden von Makrophagen und dendritischen Zellen, z.B. in der Milz abgebaut. Allerdings sind bei bis 40% der Patienten mit ITP keine Autoantikörper nachweisbar.

Klinisches Bild und Verlauf

Typisch ist ein plötzlicher Beginn vermehrter Blutungen bei einem ansonsten klinisch unauffälligem Kind oder Jugendlichen. Bei fast allen Kindern führen Hautblutungen, Petechien und/oder flächenhafte Hämatome zur Diagnosestellung. Ca. 20-35% der Kinder weisen darüber hinaus Schleimhautblutungen (meist Nase, Gingiva; seltener Hämaturie, Menorrhagie, Darmblutungen) auf, die wiederum in ca. 2-5 % als schwer eingestuft werden. Gelenkblutungen oder ausgedehnte Weichteilblutungen sind untypisch und treten nur selten bei Kindern und Jugend-lichen mit einer ITP auf. Bei Diagnosestellung liegt die Thrombozytenzahl in ca. 80% der Kinder und Jugendlichen bei <20 G/l, d.h. es liegt eine schwere Thrombo-zytopenie vor. In den meisten Fällen normalisieren sich die Thrombozytenzahlen in kurzer Zeit spontan ohne schwerwiegende oder lebensbedrohliche Blutungs-ereignisse. Schwerwiegende Blutungen sind generell sehr selten.
Kürzlich wurde beschrieben, dass okkulte Blutungen häufiger sind, als bisher angenommen; so wurde bei ca. ¼ der Kinder mit ITP innerhalb der ersten 7 Tage nach Diagnosestellung eine Mikrohämaturie nachgewiesen.

Die Sorge vor spontanen. intrakraniellen Blutungen begründet häufig die Indikation zur therapeutischen Intervention. Problematisch ist, dass die Vorhersage einer intrakraniellen Blutung anhand klinischer oder laborchemischer Parameter nicht zuverlässig möglich ist. Die Informationen zu intrakraniellen Blutungen stammen mehrheitlich aus Patientenregistern oder retrospektiven Studien. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen wird auf <1% der Kinder mit ITP geschätzt. 90 % der Kinder mit intrakranieller Blutung hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einer intrakraniellen Blutung eine schwere Thrombozytopenie mit <20 G/l Thrombozyten, 75 % der Kinder <10 G/l Thrombozyten. Eine Hämaturie oder ein Schädelhirntrauma wurden in den veröffentlichten Studien als unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer intrakraniellen Blutung identifiziert1.

Die ITP im Kindesalter ist in den meisten Fällen selbstlimitierend. Durchschnittlich haben nach 6 Wochen 60 %, nach 6 Monaten 80% und nach 12 Monaten 90 % der Kinder und Jugendlichen wieder Thrombozytenzahlen > 100 G/l.

Blutungsscore

Tabelle 1: Modifizierter Buchanan Score zur standardisierten Erhebung von Blutungen bei Kindern und Jugendlichen mit ITP (Buchanan GR. Bleeding signs in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Journal of pediatric hematology/oncology 2003; 25 Suppl 1: S42-6)

Diagnostik und Differentialdiagnostik

Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose, sie kann weder mit klinischen noch mit laborchemischen Untersuchungen sicher diagnostiziert werden. Daher sollten in jedem Fall eines Verdachts auf eine ITP mögliche Differenzialdiagnosen sorgfältig abgeklärt werden. Weiterführende Diagnostik ist insbesondere erforderlich bei

• atypischer Anamnese oder klinischem Verlauf, damit auch einer chronischen Verlaufsform,
• Blutungsneigung, die vergleichsweise stark ist,
• unzureichendem Ansprechen auf Therapie,
• Diagnose einer Thrombozytopenie im ersten Lebensjahr
• sehr kleinen, sehr großen oder morphologisch auffälligen Thrombozyten.

Die Diagnostik der ITP erfolgt in der Regel in mehreren Schritten. Bei der neu diagnostizierten ITP steht der Ausschluss von Erkrankungen, die fälschlicherweise als ITP imponieren und einer umgehenden therapeutischen Intervention bedürfen, im Vordergrund (siehe Tabelle 2 und 3).

Tabelle 2. Wichtige Differentialdiagnosen der neu diagnostizierten ITP (keine vollständige Auflistung)

Tabelle 3 Wichtige Erkrankungen mit sekundärer ITP bei neu diagnostizierter ITP. (CAVE: Keine vollständige Auflistung)

Diagnostisches Vorgehen

Anamnese
Die Anamnese sollte standardisiert erfolgen. Dazu sollten mindestens erfragt werden:

• Beginn der Blutungszeichen
• Fieber, Gewichtsabnahme, Nachtschweiss, Beeinträchtigung des Befindens
• (Müdigkeit, Schwäche)
• Vorerkrankungen, einschließlich chronischer Erkrankungen
• Medikamente, Genussmittel, Drogen
• Knochenschmerzen, Gelenkbeschwerden
• Frühere Blutbilddiagnostik/ frühere Thrombozytenwerte vorliegend?
• Familienanamnese (Thrombozytopenie bei weiteren Familienmitgliedern, Konsanguinität)

Klinische Untersuchung
Die klinische Untersuchung dient der Abklärung von Differentialdiagnosen sowie der Einschätzung des Blutungsrisikos mit der Frage nach der Indikation zur therapeutischen Intervention. Folgende Informationen sollten mindestens erhoben werden:

• Allgemeinzustand, Vigilanz
• Temperatur
• Anthropometrische Daten mit Perzentilen.
• Blutungszeichen, dokumentiert nach dem modifizierten Buchanan Score (siehe Tabelle 1)
• Lymphknotenvergrößerung, Leber- und Milzgröße, Ikterus.
• Dysmorphiezeichen, Fehlbildungen.

Notwendige Diagnostik
Bei Diagnosestellung sollen bei allen Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter ITP zeitnah ein Differentialblutbild und die morphologische Beurteilung des Ausstrichs erfolgen.

Blutbild und Differentialblutbild

• Zielsetzung: Bestimmung der Thrombozytenzahl, Abklärung von quantitativen oder qualitativen Auffälligkeiten der anderen Zellreihen.
• Probleme: Die automatisierte Thrombozytenzählung kann im niedrigen Bereich unzuverlässig sein. Falsch niedrige Werte u.a. bei Pseudothrombozytopenie, Koagelbildung, Riesenthrombozyten.

Morphologische Beurteilung des Blutausstrichs

• Zielsetzung: Ausschluss einer hämatologisch-onkologischen Systemerkrankung.
• Probleme: Die Untersuchung sollte durch einen in der morphologischen Beurteilung erfahrenen Untersucher erfolgen.
• Zusätzlicher diagnostischer Wert: Morphologische Auffälligkeiten der Thrombozyten, die zum Beispiel auf eine angeborene Thrombozytopenie hinweisen, können beurteilt werden.

Weitere Diagnostik
Bei Kindern und Jugendlichen mit dem typischen klinischen Bild einer ITP ist weiterführende Diagnostik in den ersten 3 Monaten nach Diagnosestellung nicht notwendig. Weisen anamnestische, klinische oder laborchemische Parameter daraufhin, dass keine ITP oder eine sekundäre ITP vorliegt, sollte weitere Diagnostik zeitnah erfolgen.

Knochenmarkuntersuchung
Eine Knochenmarkuntersuchung ist nicht generell und nicht vor jeder Therapie mit Glukokortikoiden notwendig. Eine Knochenmarkuntersuchung soll erwogen werden, wenn:

• zusätzlich zu der ITP untypische klinische Symptome und Krankheitszeichen (z.B. Organvergrößerung, Lymphknotenschwellung, Gelenk- oder Knochenschmerzen) vorliegen oder berichtet werden.
• zusätzliche Laborauffälligkeiten vorliegen wie eine Anämie, die nicht durch den Blutverlust zu erklären ist, eine Leukopenie oder eine Leukozytose.
• Wegen fehlendem Ansprechen auf IVIG und Glukokortikoide eine Zweitlinientherapie (TPO-RA, Rituximab, s. Abschnitt 2.2.4) durchgeführt werden soll.

Urindiagnostik
Nicht generell notwendig, sollte bei Verdacht auf eine Hämaturie oder Verdacht auf eine sekundäre ITP bei Autoimmunerkrankung durchgeführt werden.

Antithrombozytäre Antikörper
Nicht notwendig, nicht generell empfohlen, kann in Einzelfällen sinnvoll sein.

Infektiologische Diagnostik
Nicht notwendig, nicht generell empfohlen, kann in Einzelfällen sinnvoll sein.

Immunologische Diagnostik
Nicht notwendig, nicht generell empfohlen, kann in Einzelfällen sinnvoll sein. Bei klinischem Verdacht auf einen Primären Immundefekt und/ oder eine systemische Autoimmunerkrankung ist weiterführende Diagnostik gemäß der AWMF Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefektes (PID)“ oder der aktuellen Leitlinie der IUIS (International Union of Immunological Societies) sinnvol.

Immature Platelet Fraction (IPF)
Nicht notwendig, nicht generell empfohlen, kann in Einzelfällen sinnvoll sein.

Diagnostik mit der Frage einer angeborenen Thrombozytopenie

(u.a. Immunhistochemie der Thrombozyten, genetische Diagnostik):
Nicht notwendig, nicht generell empfohlen. Soll erfolgen, wenn Anamnese oder Befunde gegen eine ITP und für eine angeborene Thrombozytopenie sprechen.

Therapie

Generell muss die Therapie im akuten Blutungsfall von einer Behandlung zur Prävention einer Blutung unterschieden werden. Die Ergebnisse aus klinischen Studien zur Behandlung der ITP bei Kindern sind nicht ausreichend, um eindeutige Behandlungskriterien zu definieren oder eine eindeutige Behandlungsempfehlung zur Prävention von Blutungen festzulegen. Es liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor, die belegen, dass eine frühe therapeutische Intervention den klinischen Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen kann oder die Erkrankungsdauer verkürzen kann.

Aufgrund des generell niedrigen Risikos für schwerwiegende Blutungskompli-kationen ist die stationäre Überwachung der Patienten mit milden bis moderaten Blutungszeichen (Blutungsscore <3b), unabhängig von den Thrombozytenwerten, in der Regel nicht notwendig. Eine stationäre Aufnahme soll erwogen werden, wenn medizinische oder soziale Zusatzfaktoren das individuelle Blutungsrisiko erhöhen.

Initiales Beratungsgespräch

Bei Diagnose einer ITP sind Eltern und Umfeld häufig sehr verunsichert. Daher sollten Beratungen bezüglich des klinischen Verlaufs und möglicher Hinweise für das Auftreten einer zerebralen Blutung angeboten werden. In dem Gespräch geht es auch darum, den Lebensstil des Betroffenen und das soziale Umfeld zu ergründen und die Empfehlungen an die individuelle Situation anzupassen. Folgende Aspekte sollten in einem Beratungsgespräch berücksichtigt werden:

• 90% der Kinder zeigen eine spontane Remission innerhalb von 12 Monaten. Der Übergang in eine chronische ITP in ca. 10 % der Kinder mit einer Mehrheit von Kindern, die nicht oder nur gering bluten.
• Schwerwiegende oder lebensbedrohliche Blutungen sind generell selten.
• Risikofaktoren, die mit dem Auftreten von schwerwiegenden Blutungen assoziiert sind, sind unter anderem Schleimhautblutungen, Traumata, fieberhafte Infektionen.
• Thrombozytenaggregationshemmer sollen bei niedrigen Thrombozyten-werten nicht eingenommen werden.
• Der Besuch des Kindergartens oder der Schule ist generell möglich. Es sollte darauf verwiesen werden, dass für das Kind eine normale Alltagsaktivität möglich ist.
• Die betreuenden Lehrpersonen sind z.B. anhand des Informationsschreibens über das erhöhte Blutungsrisiko und Maßnahmen im Verletzungsfall zu informieren.
• Insbesondere soll auf Kontaktsportarten (Kampfsport, Ballsportarten mit engem Körperkontakt) und Sportarten mit erhöhtem Risiko für Kopfverletzungen (z.B. Geräteturnen, Reiten, Board-Sportarten) verzichtet werden.

Notfallausweis

• obligate Ausgabe eines Notfallausweises.

Indikationsstellung zur pharmakologischen Intervention

Die Indikation zur Therapie soll generell zurückhaltend gestellt werden sollte. Die Entscheidung zur Therapie sollte primär auf Grundlage der Blutungsneigung und aktuellen Blutungen getroffen werden. Darüber hinaus sollten die

• aktuellen Thrombozytenzahlen
• das Risikoverhalten des Kindes
• die familiäre Situation
• die Lebensqualität

bei der Entscheidung berücksichtigt werden. Darüber hinaus kann eine therapeutische Intervention vor operativen Eingriffen indiziert sein.

Tabelle 4: Therapieempfehlung anhand des modifizierten Buchanan-Scores (siehe unter Blutungsscore) Abkürzungen: IVIG= Intravenöse Immunglobuline, p.o.= per os, i.v.= intravenös.
* Für Dosierungen siehe nächstes Kapitel, Tabelle 5
§ Tranexamsäure i.v. Dosierung: 3 x 10-15 mg/kg/d gemäss den Empfehlungen der aktuellen AWMF Leitlinie zur Therapie von Thrombozytopathien. Für Kinder >1 Jahr wird gemäß Fachinformation in den zugelassenen Indikationen 20 mg/kg/d empfohlen. Daten zur Effektivität und Sicherheit
# Bei eingeschränkter Nierenfunktion Dosisreduktion, siehe Fachinformation.

Erstlinientherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter ITP

Als Erstlinienmedikamente zur Behandlung der neu diagnostizierten ITP bei Kindern und Jugendlichen sind Immunglobuline (IVIG) und Glukokortikoide etabliert. Wir empfehlen kurzzeitige, ggf. auch wiederholte, Interventionen. Verschiedene Dosierungsschemata werden als wirksam beschrieben und können alternativ eingesetzt werden:

Tabelle 5. Erstlinientherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu aufgetretener ITP.

Zweitlinientherapie für Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter ITP

Als Zweitlinientherapie im Sinne dieser Leitlinie werden Therapien eingestuft, die bei Nichtansprechen auf die Erstlinientherapie, d.h. auf IVIG und Glukokortikoide, eingesetzt werden. Bei Nichtansprechen auf eines der Erstlinientherapie-Medikamente wird das alternative Erstlinienmedikament eingesetzt, bevor eine Zweitlinientherapie erwogen wird. Nur wenige Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter ITP benötigen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung einer Zweitlinientherapie.

Eine Zweitlinientherapie ist nur dann indiziert, wenn der Patient eine Behandlungsindikation hat und auf IVIG und Glukokortikoide nicht oder nur unzureichend anspricht oder die Erstlinientherapie aufgrund des Nebenwirkungsprofils nicht weitergeführt werden kann. Die Indikation zur Therapie orientiert sich dabei - wie bei der Erstlinientherapie - primär an der Blutungsneigung und weniger an der Thrombozytenzahl. Eine „Watch & Wait“ Strategie kann auch bei Thrombozyten <10 G/l erwogen werden, wenn der Patient einen Blutungsscore <3 hat, Blutungsscore siehe Tabelle 1.

Die Datenlage zur Wirksamkeit und Sicherheit der spezifischen Zweitlinien-therapien ist nicht ausreichend, um eine Empfehlung zu geben, welches der weiter unten in Tabelle aufgeführten Medikamente für den einzelnen Patienten eingesetzt werden sollte. Keines der Medikamente ist für die Behandlung der neu diagnostizierten ITP für Kinder und Jugendliche zugelassen. Vergleichende klinische Studien verschiedener Zweitlinientherapien wurden bislang nicht bei Kindern mit ITP durchgeführt.
Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) sind für die Behandlung der chronischen ITP bei Kindern und Jugendlichen als Zweitlinientherapie zugelassen. Die Splenektomie sollte, obwohl hier als generelle Therapieoption aufgeführt, bei der neu diagnostizierten ITP nur in einer nicht zu beherrschenden Blutung durchgeführt werden.

Tabelle 6 Zweitlinienmedikamente

(Suchbegriffe ITP, Petechien, Suffusionen, Hämatome, Immunthrombocytopenie, Thrombozytopenie, Plättchen)