Fieber in Neutropenie ohne Fokus (lang)

11.06.19 - Medikamentendosen an hausinterne Gepflogenheiten angepasst: NICHT 30/kg/d in 2 ED sondern 15mg/kg 2xtgl etc.

Inhaltsverzeichnis

Autoren: FH Schilling (Onkologie), M Büttcher (Kinderinfektiologie), K Hartmann,C Reimann, B Eisenreich (Onkologie)
Version: 06/2019

Diagnostik und Therapie bei Kindern mit onkologischer, bzw. hämatologischer Grunderkrankung und/oder schweren primären und sekundären Immundefekten, Fieber und Granulozytopenie (mit febriler Neutropenie) ohne Fokus (Langversion)

Ziel

Die genannten Patientengruppen mit Fieber in Neutropenie (FN) ohne eindeutigen klinischen Fokus werden innerhalb 1 Stunde nach Aufnahme einer adäquaten antibiotischen Therapie zugeführt.

Geltungsbereich

  • Alle Abteilungen des Kinderspitals
  • Kinder und Jugendliche mit onkologischer bzw. hämatologischer Grunderkrankung oder Immundefekt und FN während der (Chemo-) Therapie, bei denen weder klinisch noch mikrobiologisch eine Infektionsquelle gefunden wurde (Fieber ohne Fokus).
  • Patienten onkologischer bzw. hämatologischer Grunderkrankung oder Immundefekt, die voraussichtlich in den nächsten Tagen nach Fieberbeginn die Kriterien der Neutropenie erfüllen werden (abnehmende Tendenz der Leukozytenzahl nach Chemotherapie).

Diese SOP bezieht sich nicht

  • auf die Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Sepsis oder auf die kalkulierte oder gezielte Therapie von Infektionen mit bekanntem klinischen Fokus (z. B. Pneumonie, Typhlitis) oder mit bekanntem Erreger (z. B. mit Erregernachweis in der Blutkultur bzw., die vom Gefäßkatheter ausgeht).
  • auf Patienten mit klinischen/laborchemischen Zeichen einer Sepsis (siehe hierzu die KiSpiWiki Einträge "Abklärung Fieber ohne Fokus 0-36 Monate“ bzw."Sepsis" und Warnzeichen/Symptome in Tabelle 2), mit klinisch/mikrobiologisch definierter fokaler Infektion (z. B. Haut- und Weichteilinfektion am CVAD, Pneumonie, intraabdominelle Infektion, Clostridium difficile-assoziierte Erkrankungen), für Patienten in der akuten Phase nach allogener Stammzelltransplantation oder für Patienten, bei denen keine Neutropenie vorliegt oder nicht zeitnah zu erwarten ist.

Bei Kindern und Jugendlichen mit V.a. Sepsis ist der KiSpiWiki Eintrag „Sepsis“ anzuwenden. Im Zweifel immer den Onko-Hintergrund +/- päd. Infektiologie hinzuziehen.

Definitionen

Fieber
Eine Körper-/Ohrtemperatur über 38,5 °C (oder eine bei wiederholter Messung innerhalb 2 h anhaltende Temperatur über 38 °C). Bei Kindern mit Granulozytopenie nicht rektal messen.

Neutropenie/Leukozytopenie
Neutropenie: absolute Neutrophilen-Zahl (ANC) <0.5 G/l (<0.5 x 109/l) oder ein zu erwartender Abfall des ANC innerhalb von 2 Tagen <0.5 x109/l . Als Leukozytopenie gelten Werte <1.0 G/l.
Infektionen während neutropenischen Phasen sind potentiell lebensbedrohlich.

Anamnese
Eine eingehende Anamneseerhebung (siehe Tabelle 1) ist für die weiteren Massnahmen unverzichtbar.

Diagnostik

Körperliche Untersuchung
Kinderonkologische Patienten mit Fieber sollen unmittelbar nach Eintreffen im Spital (bzw. bei Auftreten von Fieber während des stationären Aufenthaltes) ärztlich untersucht werden. Dies gilt auch für kinder-onkologische Patienten, die sich in reduziertem Allgemeinzustand mit neu aufgetretenen klinischen Infektionszeichen ohne Fieber vorstellen. Die sorgfältige körperliche Untersuchung ist bei initial stabilen Patienten mit Fieber mindestens tgl. und bei akuter klinischer Verschlechterung sofort zu wiederholen.

Sobald in Tabelle 2 genannte Warnzeichen vorliegen, ist dem KiSpiWiki Eintrag "Sepsis" zu folgen.

Labor (Aufnahme):
Folgende Parameter sollen bei Patienten mit FN ohne Fokus bestimmt werden:

Blutkultur:

  • 0-10 Jahre: 1, besser 2 Bactec Paed plus/F-Flaschen, aerobe Abnahme, 1-3 ml Befüllung
  • >10 Jahre 1, besser 2 Bactec Plus aerobic/F-Flaschen, aerobe Abnahme, >3ml Befüllung

Weitere:

  • EDTA Blut: Hämatogramm-2 (mit absoluter Anzahl der neutrophilen Granulozyten)
  • Serum: Natrium, Kalium, Kreatinin, ALAT, CRP, Procalcitonin
  • Blutgasanalyse: Elektrolyte, Blutzucker, Basenüberschuss, Laktat
  • Gerinnungsanalyse: Quick, aPTT, Fibrinogen
  • Urin: Urikult
  • bei Mukositis: +Rachenabstrich (auf Bakterien, Spross-/Schimmelpilze und HSV PCR)
  • Bei respiratorischen Zusatzsymptomen: NPA (Respiratorische Erreger Panel)

Behandlung

Empirische Antibiotikatherapie (Soll innert 60 Minuten begonnen sein)
Für die Behandlung von FN ohne Fokus bei Kindern mit onkologischer/hämatologischer/ immunologischer Grunderkrankung ist eine empirische Antibiotikatherapie mit breitem Wirkspektrum notwendig, welche gegen

  • gramnegative Erreger, inklusive Pseudomonas aeruginosa
  • gegen grampositive Erreger, insbesondere auch gegen Staphylococcus aureus und Streptokokken der Viridans-Gruppe (VGS)

eine gute Wirksamkeit zeigt.

Cave: Ist aus der Blutkultur oder aus anderen vormals sterilen Materialien ein Erreger isoliert worden, ist das Ziel immer eine gezielte, Antibiogramm gesteuerte, Therapie in Absprache mit der pädiatrischen Infektiologie.

Initial ist zu prüfen, ob bereits von Beginn an Teicoplanin bzw. Vancomycin zu Cefepim hinzuzufügen ist bzw. weitere Modifikationen erfolgen sollten. Vancomycin bzw. Teicoplanin sollten von Anfang an zu Cefepim hinzugefügt werden bei:

  • schwerer, generalisierter Mukositis
  • offensichtlich ZVK-assoziierter Infektion (z.B. Schüttelfrost bei/nach Port/ZVK-Bedienung)
  • arterieller Hypotension/V.a. sept. Schock (empirische Therapie max. 3 Tage bis zum Eintreffen der Kulturen). Die weitere Behandlung dieser Patientengruppe richtet sich nach dem Sepsis-Eintrag.
  • bekannter Besiedelung von Patienten mit multiresistenten Keimen:
    • MRSA: zu Stufen 1-2 plus Teicoplanin oder Vancomycin.
    • VRE, ESBL bzw. 3MRGN: direkt Stufe 3 (Meropenem + Teicoplanin) und obligat Konsilium Pädiatrische Infektiologie. Bei bekannter 4MRGN-Besiedlung immer direkt Infektiologie-Konsil anfordern.

Algorithmus Eskalationsstufenschema

(bei unkompliziertem Verlauf)


Stufenschema

Initiale Stufe 1: Tag 1 und 2, Alter >1 Monat

Cefepim 50 mg/kg/d 3x tgl langsam i.v. (max. 6 g/d)


Eskalation Stufe 2: Tag 3 und 4 bei anhaltendem Fieber 48 h nach Beginn Stufe 1, Alter >1 Monat

Cefepim 50 mg/kg/d 3x tgl langsam i.v. (max. 6 g/d)
+ Amikacin 15 mg/kg/d 1xtgl als Kurzinfusion (max. 1500 mg/d) max. 7 Tage (Talspiegelkontrolle vor der 3. Gabe)

alternativ zu Cefepim (z.B. Unverträglichkeit)

Piperacillin/Tazobactam 100 mg/kg 3xtgl (Piperacillin-Anteil) als Kurzinfusion


Eskalation Stufe 3: ab Tag 5 bei weiter anhaltendem Fieber, unabhängig vom Alter:

Meropenem 20 mg/kg/d 3xtgl als Kurzinfusion (max. 4 g/d)
Teicoplanin 10 mg/kg d1: 12 stdl., ab d2: 24 stdl. ( Std 0, 12, 24, 48,…) als KI (max. ED 400 mg)

alternativ zu Teicoplanin:

Vancomycin 15 mg/kg 4xtgl als Kurzinfusion (max. 4000 mg/d)
Talspiegel (vor der 4. Dosis): Zielbereich:15-20 mg/l

Cave: Stufe 3 immer um antimykotische Therapie erweitern (siehe unten)

Bei Stufenwechsel ist eine erneute mikrobiologische Abklärung jeweils erneut zu erwägen.

Reserve-Antibiotika (z.B. bei bekannter Unverträglichkeit gegen Betalactam-Antibiotika):

Ciprofloxacin 10 mg/kg 3xtgl als Kurzinfusion (max. 1200 mg/d)
Linezolid 10 mg/kg 3xtgl als Kurzinfusion (max. 1200 mg/d)


Schleimhautdekontamination
Bei FN Patienten ohne Fokus soll ab Beginn einer antibiotischen Therapie immer zusätzlich Ampho moronal Suspension® p.o. zur Schleimhautdekontamination angesetzt werden, auch wenn eine systemische Antimykose begonnen wurde:

Dosierung Ampho moronal Suspension®
< 3 Jahre: 4 x 1 ml (4 x 100 mg) p.o.
> 3 Jahre: 4 x 2 ml (4 x 200 mg) p.o.


Antimykotische Therapie
Eine empirische antimykotische Therapie sollte bei kinderonkologischen und -hämatologischen Hochrisikopatienten (z.B. ALL, AML, Rezidive) mit vorliegender (bzw. zu erwartender) prolongierter Granulozytopenie von ≥ 10 Tagen und persistierendem Fieber trotz adäquater empirischer antibakterieller Therapie ≥ 96 Stunden begonnen, und bis zur Granulozyten-Erholung (> 0,5 G /l) fortgesetzt, werden. Falls in der individuellen Abwägung bei einem Patienten unter einer gegen Fadenpilze aktiven antimykotischen Prophylaxe eine empirische Therapie für indiziert erachtet wird, soll für die empirische Therapie ein Wechsel auf ein Antimykotikum einer anderen Klasse erfolgen.

Ab Tag 3 (-5) zusätzlich empirische antimykotische Therapie:

Liposomales Amphothericin B (Ambisome®) 3 mg/kg 1xtgl als 1 h Infusion

oder

Voriconazol (Vfend®)

Alter 2-12 Jahre: Tag 1: 9 mg/kg/d 2xtgl als 3 h Infusion
ab Tag 2: 8 mg/kg 2xtgl als 3 h Infusion
Alter >12 Jahre (<50kg) Tag 1: 9 mg/kg 2xtgl als 3 h Infusion
ab Tag 2: 8 mg/kg 2xtgl als 3 h Infusion
Alter >12 Jahre (>50kg) Tag 1: 6 mg/kg 2xtgl als 3 h Infusion
ab Tag 2: 4 mg/kg 2xtgl als 3 h Infusion

oder

Caspofungin Tag 1: 70 mg/m²/d max. 70 mg/d, 1xtgl über 1h
ab Tag 2: 50 mg/m²/d max. 50 mg/d, 1 ED über 1h

Cave: Voriconazol-Interaktionen beachten (auch bei oraler Gabe) Azole erhöhen die Plasmaspiegel von: Ciclosporin, Tacrolimus, oralen Antikoagulanzien wie Warfarin, Phenprocoumon u. Acenocoumarol, Sulfonylharnstoffen, Statinen wie Lovastatin, Benzodiazepinen wie Midazolam, Vinca-Alkaloiden wie Vin-cristin u. Vinblastin, Prednisolon, Phenytoin, Rifabutin, Omeprazol. Cimetidin, Delavirdin, Efavirenz u. Nevirapin beeinflussen die Metabolisierung von Voriconazol. (In Zweifelsfällen immer Medikamenten-Interaktionen mit dem Lexicomp® Drug Interactions-Programm in UpToDate (\drug-interactions) abgleichen.

Ende der antibiotischen Therapie
Bei klinisch stabilen Kindern und Jugendlichen, die wegen FN ohne Fokus intravenös antibiotisch behandelt werden, kann die antibiotische Therapie nach 72 Stunden beendet werden, wenn die Patienten ohne Antipyretika für mindestens 24 Stunden fieberfrei sind und die Blutkulturen bis dahin steril bleiben. Ob die aktuelle Granulozytenzahl berücksichtigt wird oder nicht, soll nach einer individuellen fachärztlichen Risikoanalyse entschieden werden; hier spielen u.a. auch der Remissionsstatus der Grunderkrankung (bei Leukämien) und die zu erwartende Dauer der Granulozytopenie eine wichtige Rolle.

Anhang

Tab 1: Anamnese bei FIN